高通量分子筛选

结合案例图分析，本文以这个催化剂先导化合物筛选项目为例，讲前置虚拟筛选为什么比硬算重要。这是一个催化剂先导化合物虚拟筛选项目。客户有一个 10⁴ 量级的分子库，想快速找出兼顾活性和选择性的候选，再送实验合成。第一张案例图是 Selectivity-Activity 二维散点图，用红圈圈出的几个 top hits 位于 Selectivity 0.15–0.35、Activity 0.65–0.95 的区间。第二张案例图是 Composite score 排名，C01 以 0.92 居首。

项目过程：催化剂先导化合物筛选项目的执行链路

方法上客户一开始想让我”把库里所有分子都 DFT 精算”，我拦住了——10⁴ 量级 DFT 根本不现实（单分子几小时到几天，全库要几年）。我的方案是先算分子描述符（拓扑指纹、三维构象、电荷、HOMO-LUMO 能隙），再用随机森林快速预测活性和选择性，最后多目标优化选 Pareto 前沿，把候选压到几十个再 DFT 精算。 描述符和模型我做了收敛测试：随机森林树数从 100 增到 500 时，交叉验证误差从 0.18 降到 0.12 后平台，故取 500；描述符维度从 50 增到 200 误差变化 < 0.01，说明 200 维已足够。客户要的是可送合成的高分候选，我最终交付了 30 个。

案例分析：从散点到可合成候选

图里读出的数要落地。第一步确认散点分布合理——大多数分子挤在主群说明库本身活性平平，红圈 top hits 偏离主群才是真有潜力的。我对 top hits 的 ML 预测活性标注了误差带 ±0.08（来自交叉验证），C01 综合评分 0.92±0.03 显著高于次优，但我和客户强调这仅是预测。 第二步用 Pareto 前沿选出约 50 个候选，再用 DFT 精算验证 top 10——精算后 C01 活性预测偏差仅 0.05 eV，证明前置筛选有效。第三步加可合成性过滤，最终交付 30 个可合成高分分子。

总结教训：数据质量与 Pareto 的坑

做的过程中我踩过实打实的坑。第一坑是数据量：我画过模型误差随训练集规模的收敛曲线——训练集 200 条时预测误差 0.25，涨到 2000 条降到 0.13，5000 条后 0.11 平台，说明数据量比模型复杂度重要，小训练集上深度学习过拟合严重。 第二坑是可合成性，没把类药性和合成可及性作为过滤条件，初版选出几个根本合成不出来的分子，白费一轮。第三坑是单目标排序，真正有价值的是 Pareto 前沿上的分子，单排一名会漏掉均衡型候选。

项目经验：高通量筛选交付的可复用标准

作为可复用的项目经验，第一，top hits 只是候选，最终必须用高精度 DFT 或实验验证，别把 ML 预测当真理。第二，多目标优化比单目标更贴近实际，散点图比单一排名更能说明问题。第三，误差带和候选数量必须透明。客户最终送了 top 10 进实验合成。说到底，高通量筛选项目的价值不在”算了多少”，而在”砍掉了多少无效计算”；能把 10⁴ 压到几十个还能保住活性窗口，才是真本事。

高通量分子筛选

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