G 蛋白偶联受体（GPCR）是人类基因组中最大的膜蛋白家族，介导约三分之一上市药物的药理作用。β₂-肾上腺素能受体（β₂-AR）是 GPCR 结构与功能研究的原型受体，其信号转导涉及配体结合、构象变化与 G 蛋白偶联等一系列动态过程。GPCR 的活化不仅依赖静态三维结构，更依赖其在脂膜环境中的动力学行为：跨膜螺旋的运动、胞内环（ICL）的柔性以及配体结合口袋的构象采样，共同决定受体的功能状态。
分子动力学（MD）模拟可在原子分辨率下追踪 GPCR 在生理膜环境中的运动轨迹，量化受体的构象稳定性、残基涨落与功能相关动力学，弥补冷冻电镜与 X 射线晶体学只能提供静态结构的不足。
β₂-AR 共 412 个残基，包含 7 个跨膜螺旋（TM1–TM7）。MD 模拟需要将受体嵌入模拟膜中。本研究以 PDB 结构为起点（保留胞内 G 蛋白结合位点构象），将受体嵌入 POPC 磷脂双分子层，加入水与 0.15 M NaCl 电解质，模拟生理环境。体系总原子数约 6 万，盒子尺寸约 8 nm × 8 nm × 10 nm。
采用 CHARMM36 全原子力场描述蛋白与脂质，TIP3P 水模型。温度 310 K（生理温度），恒温恒压（NPT）系综。对体系先进行能量最小化，再分阶段平衡（先限制蛋白重原子，后逐步释放），最后进行 500 ns 的成品模拟，步长 2 fs，采用 PME 处理长程静电。
均方根偏差（RMSD）衡量蛋白整体构象偏离初始结构的程度，用于判断模拟是否达到平衡；均方根涨落（RMSF）反映每个残基的柔性，胞内环（ICL）与 N/C 末端通常具有较高 RMSF，是受体功能相关运动的主要区域。
图 11 的左面板给出 β₂-AR 全蛋白（蓝色）与跨膜区（橙色）RMSD 的时间演化。全蛋白 RMSD 在初始 50 ns 内从 0 快速上升至约 3 Å，随后回落到 2.5 Å 附近并保持平稳（红色虚线标注平衡平台）；跨膜区 RMSD 更稳定，平衡值约 1.8 Å。这一行为说明：模拟开始阶段受体在膜中发生构象适应（弛豫），随后达到动力学平衡；跨膜螺旋核心稳定，而柔性部分（环区）贡献了额外的 RMSD 增量。RMSD 平台意味着模拟已达平衡，后续分析可采样平衡段的构象系综。
图 11 的右面板给出残基 RMSF 谱（彩色曲线，竖线区带标出 7 个跨膜螺旋 TM1–TM7）。整体 RMSF 在 0.5–4 Å 之间波动，跨膜螺旋区（竖线区带）RMSF 较低（约 1 Å），说明螺旋核心结构刚性强；而胞内第三环（ICL3，约 240–270 残基）出现显著的 RMSF 尖峰（约 3.5 Å，红色箭头标注），N/C 末端也有较高柔性。ICL3 的高柔性正是 GPCR 功能的关键——该环与 G 蛋白直接偶联，其构象采样决定了受体的活化能力。
两面板结合，左面板验证了模拟的平衡可靠性，右面板定位了受体的功能柔性区域，共同支持”β₂-AR 在 POPC 膜中结构稳定、跨膜核心刚性、ICL3 高度柔性”的动力学结论，为理解受体-效应蛋白偶联提供动态结构依据。
本项目完成了 β₂-AR 在 POPC 双层膜中 500 ns 的全原子 MD 模拟，受体在约 50 ns 后达到平衡（全蛋白 RMSD 2.5 Å），ICL3 环区表现出最高的构象柔性。案例图以 RMSD 时间曲线与 RMSF 残基谱双面板呈现。
后续可拓展：(1) 模拟受体与 G 蛋白复合物，研究活化信号的传播路径；(2) 对比激动剂/拮抗剂结合状态，分析配体调控的构象景观；(3) 结合增强采样方法（如加速 MD），研究受体活化态与中间态的转换动力学。
